Les intrigues de cour, la souffrance liée au schisme qui déchirait l’Église et l’impossibilité d’y ramener la paix par la politique et la diplomatie eurent bientôt raison de sa santé et Vincent Ferrier tomba très gravement malade.
C’est à l’occasion de cette maladie, que tout le monde croyait devoir être fatale, que Frère Vincent va vivre une expérience mystique fondatrice qui bouleversera le cours de sa vie. Le 3 octobre 1398, alors qu’il est sur le point de mourir, le Christ lui apparaît entouré de saint Dominique et de saint François d’Assise ; à leur prière, le Seigneur lui impose les mains et lui dit : « À l’exemple de ces deux saints, va-t’en de par le monde et prêche à la manière des Apôtres ». Vincent Ferrier se lève, totalement guéri de tous les maux qui l’affligeaient.
Cette expérience mystique est déterminante pour lui ; il l’analyse comme une véritable conversion ; elle refonde sa vocation de Frère prêcheur. Il comprend que sa mission auprès des grands et des institutions ayant échoué à apporter la paix à l’Église, il doit se tourner vers le peuple de Dieu pour lui prêcher la vraie foi.
Il comprend que la paix et l’unité ne peuvent venir que de la conversion intérieure des coeurs et que ce sont les âmes qu’il doit toucher et conduire au Christ, plutôt que de chercher des appuis humains et politiques. La cathédrale de Valence possède la Bible que saint Vincent Ferrier utilisait dans ses prédications. Cette Bible a été annotée par ses soins. En marge du récit de la conversion de saint Paul, dans le livre des Actes des Apôtres, il a écrit de sa main : « Ma conversion fut à Avignon ».
Aussitôt, il se présente devant le Pape pour lui demander la permission d’entreprendre la mission apostolique que le Seigneur lui a confiée.